Panliten prospektif terobosan: Teknologi metilasi ctDNA getih berbasis PCR mbukak era anyar pengawasan MRD kanggo kanker kolorektal

Bubar iki, JAMA Oncology (IF 33.012) nerbitake asil riset penting [1] dening tim Prof. Cai Guo-ring saka Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan lan Prof. Wang Jing saka Rumah Sakit Renji Sekolah Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong, kanthi kerjasama karo KUNYUAN BIOLOGY: "Deteksi Awal Penyakit Residual Molekuler lan Stratifikasi Risiko kanggo Kanker Kolorektal Tahap I nganti III liwat Metilasi DNA Tumor Sirkulasi lan Stratifikasi Risiko)". Panliten iki minangka panliten multisenter pertama ing donya sing ngetrapake teknologi metilasi multigen ctDNA getih berbasis PCR kanggo prediksi kambuh kanker kolorektal lan pemantauan kambuh, nyedhiyakake jalur lan solusi teknis sing luwih efektif biaya dibandhingake karo metode teknologi deteksi MRD sing wis ana, sing diarepake bakal ningkatake panggunaan klinis prediksi lan pemantauan kambuh kanker kolorektal, lan ningkatake kaslametan lan kualitas urip pasien kanthi signifikan. Panliten iki uga dievaluasi kanthi apik dening jurnal lan editor, lan kadhaptar minangka makalah rekomendasi utama ing edisi iki, lan Profesor Juan Ruiz-Bañobre saka Spanyol lan Profesor Ajay Goel saka Amerika Serikat diundang kanggo nliti. Panliten iki uga dilapurake dening GenomeWeb, media biomedis utama ing Amerika Serikat.

Kanker kolorektal (CRC) minangka tumor ganas umum ing saluran pencernaan ing China. Data Badan Internasional kanggo Riset Kanker (IARC) 2020 nuduhake yen 555.000 kasus anyar ing China nyumbang udakara 1/3 saka jagad, kanthi tingkat insidensi mlumpat menyang papan nomer loro kanker umum ing China; 286.000 kematian nyumbang udakara 1/3 saka jagad, peringkat minangka panyebab kematian kanker paling umum kaping lima ing China. Penyebab kematian kaping lima ing China. Perlu dicathet yen ing antarane pasien sing didiagnosis, tahapan TNM I, II, III lan IV yaiku 18,6%, 42,5%, 30,7% lan 8,2%. Luwih saka 80% pasien ana ing tahap tengah lan pungkasan, lan 44% saka wong-wong mau duwe metastasis adoh simultan utawa heterokronik menyang ati lan paru-paru, sing mengaruhi banget periode kaslametan, mbebayani kesehatan warga kita lan nyebabake beban sosial lan ekonomi sing abot. Miturut statistik Pusat Kanker Nasional, kenaikan rata-rata biaya perawatan kanker kolorektal saben taun ing Tiongkok yaiku udakara 6,9% nganti 9,2%, lan pengeluaran kesehatan pribadi pasien sajrone setaun sawise diagnosis bisa nganti 60% saka penghasilan kulawarga. Pasien kanker nandhang penyakit kasebut lan uga ana ing tekanan ekonomi sing gedhe [2].
Sangang puluh persen lesi kanker kolorektal bisa diilangi kanthi operasi, lan luwih cepet tumor dideteksi, luwih dhuwur tingkat kaslametan limang taun sawise reseksi bedah radikal, nanging tingkat kambuh sakabèhé sawise reseksi radikal isih udakara 30%. Tingkat kaslametan limang taun kanker kolorektal ing populasi Tiongkok yaiku 90,1%, 72,6%, 53,8% lan 10,4% kanggo tahap I, II, III lan IV.
Penyakit residual minimal (MRD) minangka panyebab utama kambuh tumor sawise perawatan radikal. Ing taun-taun pungkasan, teknologi deteksi MRD kanggo tumor padat wis maju kanthi cepet, lan sawetara studi observasi lan intervensi sing abot wis ngonfirmasi manawa status MRD pasca operasi bisa nuduhake risiko kambuh kanker kolorektal pasca operasi. Tes ctDNA nduweni kaluwihan yaiku non-invasif, prasaja, cepet, kanthi aksesibilitas sampel sing dhuwur lan ngatasi heterogenitas tumor.
Pandhuan NCCN AS kanggo kanker usus besar lan pandhuan CSCO Cina kanggo kanker kolorektal nyatakake yen kanggo nemtokake risiko kambuh pasca operasi lan pilihan kemoterapi adjuvan ing kanker usus besar, tes ctDNA bisa menehi informasi prognostik lan prediktif kanggo mbantu keputusan perawatan adjuvan kanggo pasien kanker usus besar stadium II utawa III. Nanging, umume panliten sing ana fokus ing mutasi ctDNA adhedhasar teknologi sekuensing throughput dhuwur (NGS), sing duwe proses sing kompleks, wektu tunggu sing dawa, lan biaya sing dhuwur [3], kanthi kurang generalisasi lan prevalensi sing kurang ing antarane pasien kanker.
Ing kasus pasien kanker kolorektal stadium III, pemantauan dinamis ctDNA berbasis NGS regane nganti $10.000 kanggo siji kunjungan lan mbutuhake wektu tunggu nganti rong minggu. Kanthi tes metilasi multigen ing panliten iki, ColonAiQ®, pasien bisa duwe pemantauan ctDNA dinamis kanthi rega sepersepuluh saka biaya lan entuk laporan mung sajrone rong dina.
Miturut 560.000 kasus anyar kanker kolorektal ing China saben taun, pasien klinis utamane kanker kolorektal stadium II-III (proporsi udakara 70%) duwe panjaluk sing luwih penting kanggo pemantauan dinamis, mula ukuran pasar pemantauan dinamis MRD kanker kolorektal tekan jutaan wong saben taun.
Bisa dideleng manawa asil riset kasebut nduweni makna ilmiah lan praktis sing penting. Liwat studi klinis prospektif skala gedhe, wis dikonfirmasi manawa teknologi metilasi multigen ctDNA getih berbasis PCR bisa digunakake kanggo prediksi kambuh kanker kolorektal lan pemantauan kambuh kanthi sensitivitas, ketepatan wektu lan efektifitas biaya, sing luwih apik ngaktifake obat presisi kanggo entuk manfaat luwih akeh pasien kanker. Panliten iki adhedhasar ColonAiQ®, tes metilasi multi-gen kanggo kanker kolorektal sing dikembangake dening KUNY, sing nilai aplikasi klinis ing skrining lan diagnosis awal wis dikonfirmasi dening studi klinis pusat.
Gastroenterologi (IF33.88), jurnal internasional paling dhuwur ing babagan penyakit gastrointestinal ing taun 2021, nglaporake asil riset multisenter saka Rumah Sakit Zhongshan Universitas Fudan, Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan lan institusi medis otoritatif liyane bebarengan karo KUNYAN Biological, sing ngonfirmasi kinerja ColonAiQ® ChangAiQ® sing apik banget ing skrining awal lan diagnosis awal kanker kolorektal, lan wiwitane njelajah aplikasi potensial ing pemantauan prognosis kanker kolorektal.

Kanggo luwih validasi aplikasi klinis metilasi ctDNA ing stratifikasi risiko, nuntun keputusan perawatan, lan pemantauan kambuh awal ing kanker kolorektal stadium I-III, tim riset kalebu 299 pasien kanker kolorektal stadium I-III sing ngalami operasi radikal lan ngumpulake sampel getih ing saben titik tindak lanjut (telung sasi) sajrone seminggu sadurunge operasi, sewulan sawise operasi, lan ing terapi adjuvan pasca operasi kanggo tes ctDNA getih dinamis.
Kapisan, ditemokake yen tes ctDNA bisa prédhiksi risiko kambuh ing pasien kanker kolorektal luwih awal, sadurunge operasi lan awal pasca operasi. Pasien ctDNA-positif pra operasi duwe kemungkinan kambuh pasca operasi sing luwih dhuwur tinimbang pasien ctDNA-negatif pra operasi (22,0% > 4,7%). Tes ctDNA pasca operasi awal isih prédhiksi risiko kambuh: sewulan sawise reseksi radikal, pasien ctDNA-positif 17,5 kali luwih cenderung kambuh tinimbang pasien negatif; tim kasebut uga nemokake yen tes ctDNA lan CEA gabungan rada ningkatake kinerja kanggo ndeteksi kambuh (AUC=0,849), nanging bedane ora signifikan dibandhingake karo tes ctDNA (AUC=0,839) wae. Bedane ora signifikan dibandhingake karo ctDNA wae (AUC=0,839).
Staging klinis sing digabungake karo faktor risiko saiki dadi basis utama kanggo stratifikasi risiko pasien kanker, lan ing paradigma saiki, akeh pasien isih kambuh [4], lan ana kebutuhan mendesak kanggo alat stratifikasi sing luwih apik amarga perawatan sing berlebihan lan perawatan sing kurang ana ing klinik. Adhedhasar iki, tim kasebut nglasifikasikake pasien kanker kolorektal stadium III dadi subkelompok sing beda adhedhasar penilaian risiko kambuh klinis (risiko dhuwur (T4/N2) lan risiko rendah (T1-3N1)) lan periode perawatan adjuvan (3/6 sasi). Analisis kasebut nemokake manawa pasien ing subkelompok pasien ctDNA-positif risiko dhuwur duwe tingkat kambuh sing luwih murah yen nampa terapi adjuvan nem sasi; ing subkelompok pasien ctDNA-positif risiko rendah, ora ana bedane sing signifikan antarane siklus perawatan adjuvan lan asil pasien; dene pasien ctDNA-negatif duwe prognosis sing luwih apik tinimbang pasien ctDNA-positif lan periode bebas kambuh pasca operasi (RFS) sing luwih dawa; kanker kolorektal stadium I lan stadium II risiko rendah Kabeh pasien ctDNA-negatif ora kambuh sajrone rong taun; mulane, integrasi ctDNA karo fitur klinis diarepake bakal luwih ngoptimalake stratifikasi risiko lan luwih bisa prédhiksi kambuh.

Gambar 1. Analisis ctDNA plasma ing POM1 kanggo deteksi awal kambuhe kanker kolorektal
Asil luwih lanjut saka tes ctDNA dinamis nuduhake yen risiko kambuh luwih dhuwur sacara signifikan ing pasien kanthi tes ctDNA dinamis positif tinimbang pasien kanthi ctDNA negatif sajrone fase pemantauan kambuh penyakit sawise perawatan definitif (sawise operasi radikal + terapi adjuvan) (Gambar 3ACD), lan ctDNA bisa nuduhake kambuh tumor nganti 20 wulan luwih awal tinimbang pencitraan (Gambar 3B), sing menehi kemungkinan deteksi awal kambuh penyakit lan intervensi sing tepat wektu.

Gambar 2. analisis ctDNA adhedhasar kohort longitudinal kanggo ndeteksi kambuhe kanker kolorektal

"Akeh panliten kedokteran translasi ing kanker kolorektal mimpin disiplin iki, utamane tes MRD berbasis ctDNA sing nduduhake potensi gedhe kanggo ningkatake manajemen pasca operasi pasien kanker kolorektal kanthi ngaktifake stratifikasi risiko kambuh, nuntun keputusan perawatan, lan pemantauan kambuh awal."

Kauntungan saka milih metilasi DNA minangka penanda MRD anyar tinimbang deteksi mutasi yaiku ora mbutuhake skrining sekuensing genom sakabèhé saka jaringan tumor, langsung digunakake kanggo tes getih, lan nyegah asil positif palsu amarga deteksi mutasi somatik sing asale saka jaringan normal, penyakit jinak, lan hematopoiesis klonal.
Panliten iki lan panliten liyane sing gegandhengan ngonfirmasi manawa tes MRD adhedhasar ctDNA minangka faktor risiko independen sing paling penting kanggo kambuh maneh kanker kolorektal stadium I-III lan bisa digunakake kanggo mbantu nuntun keputusan perawatan, kalebu "eskalasi" lan "penurunan" terapi adjuvan. MRD minangka faktor risiko independen sing paling penting kanggo kambuh sawise operasi kanggo kanker kolorektal stadium I-III.
Bidang MRD saya cepet berkembang kanthi sawetara uji coba sing inovatif, sensitif banget, lan spesifik adhedhasar epigenetik (metilasi DNA lan fragmentomik) lan genomik (sekuensing sing ditargetkan ultra-jero utawa sekuensing genom sakabèhé). Kita ngarepake ColonAiQ® terus ngatur studi klinis skala gedhé lan bisa dadi indikator anyar kanggo uji coba MRD sing nggabungake aksesibilitas, kinerja dhuwur, lan keterjangkauan, lan bisa digunakake sacara wiyar ing praktik klinis rutin.
Referensi
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Deteksi Awal Penyakit Residual Molekuler lan Stratifikasi Risiko kanggo Kanker Kolorektal Tahap I nganti III liwat Metilasi DNA Tumor Sirkulasi. JAMA Oncol. 20 April 2023.
[2] “Beban penyakit kanker kolorektal ing populasi Tionghoa: apa wis owah ing taun-taun pungkasan? , Jurnal Epidemiologi Tionghoa, Vol. 41, No. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, dkk. Ngukur urutan DNA tumor sirkulasi generasi sabanjure kanggo nglacak penyakit sisa minimal ing kanker usus besar lokal. Ann Oncol. 1 Nov 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Nyaring terapi adjuvan kanggo kanker usus besar non-metastatik, standar lan perspektif anyar. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.