Pasinaon prospektif terobosan: Teknologi metilasi ctDNA getih berbasis PCR mbukak jaman anyar pengawasan MRD kanggo kanker kolorektal

Bubar, JAMA Oncology (IF 33.012) nerbitake asil riset penting [1] dening tim Prof. Cai Guo-ring saka Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan lan Prof. Wang Jing saka Rumah Sakit Renji saka Sekolah Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong, kanthi kolaborasi karo KUNYUAN BIOLOGY: "Deteksi Awal Penyakit Sisa Molekuler liwat Kanker Warna Stage I lan Tumor Stage I Metilasi lan Stratifikasi Risiko). Panaliten iki minangka studi multisenter pisanan ing donya sing nggunakake teknologi metilasi multigene ctDNA getih berbasis PCR kanggo prediksi kambuh kanker kolorektal lan ngawasi kambuh, nyediakake jalur teknis lan solusi sing luwih larang dibandhingake karo metode teknologi deteksi MRD sing wis ana, sing dikarepake bisa ningkatake panggunaan klinis prediksi lan pemantauan kambuh kanker kolorektal, lan ningkatake kualitas urip pasien kanthi signifikan. Panaliten kasebut uga dievaluasi banget dening jurnal lan editor, lan didaftar minangka kertas rekomendasi utama ing masalah iki, lan Profesor Juan Ruiz-Bañobre saka Spanyol lan Profesor Ajay Goel saka Amerika Serikat diundang kanggo mriksa. Panaliten kasebut uga dilapurake dening GenomeWeb, media biomedis terkemuka ing Amerika Serikat.

Kanker kolorektal (CRC) minangka tumor ganas umum ing saluran pencernaan ing China. Data Badan Internasional kanggo Riset Kanker (IARC) 2020 nuduhake manawa 555,000 kasus anyar ing China kira-kira 1/3 saka jagad iki, kanthi tingkat insiden mundhak dadi nomer loro ing kanker umum ing China; 286.000 wong sing tiwas kira-kira 1/3 jagad, kanthi peringkat nomer lima sing paling umum nyebabake kematian kanker ing China. Penyebab pati kaping lima ing China. Wigati dicathet yen ing antarane pasien sing didiagnosis, tahap TNM I, II, III lan IV yaiku 18,6%, 42,5%, 30,7% lan 8,2%. Luwih saka 80% pasien ana ing tahap tengah lan pungkasan, lan 44% saka wong-wong mau duwe metastasis tebih simultan utawa heterochronic menyang ati lan paru-paru, sing mengaruhi wektu urip, mbebayani kesehatan warga lan nyebabake beban sosial lan ekonomi sing abot. Miturut statistik Pusat Kanker Nasional, kenaikan rata-rata taunan biaya perawatan kanker kolorektal ing China kira-kira 6,9% nganti 9,2%, lan biaya kesehatan pribadi pasien sajrone setaun diagnosa bisa njupuk 60% saka penghasilan kulawarga. Pasien kanker nandhang penyakit kasebut lan uga ngalami tekanan ekonomi sing gedhe [2].
Sangang puluh persen saka lesi kanker kolorektal bisa dibusak surgically, lan sadurungé tumor dideteksi, sing luwih dhuwur tingkat kaslametané limang taun sawise reseksi bedhah radikal, nanging tingkat kambuh sakabèhé sawise reseksi radikal isih bab 30%. Tingkat kaslametan limang taun kanker kolorektal ing populasi Cina yaiku 90,1%, 72,6%, 53,8% lan 10,4% kanggo tahap I, II, III lan IV.
Penyakit residual minimal (MRD) minangka panyebab utama kambuh tumor sawise perawatan radikal. Ing taun-taun pungkasan, teknologi deteksi MRD kanggo tumor padhet wis maju kanthi cepet, lan sawetara studi observasional lan intervensi bobot abot wis dikonfirmasi manawa status MRD pasca operasi bisa nunjukake risiko kambuh pascaoperasi kanker kolorektal. Pengujian ctDNA nduweni kaluwihan yaiku non-invasif, prasaja, cepet, kanthi aksesibilitas sampel sing dhuwur lan ngatasi heterogenitas tumor.
Pedoman NCCN AS kanggo kanker usus besar lan pedoman CSCO Cina kanggo kanker kolorektal nyatakake yen kanggo nemtokake risiko kambuh pasca operasi lan pilihan kemoterapi adjuvant ing kanker usus besar, tes ctDNA bisa nyedhiyakake informasi prognostik lan prediktif kanggo mbantu keputusan perawatan adjuvant kanggo pasien kanker usus stadium II utawa III. Nanging, umume studi sing ana fokus ing mutasi ctDNA adhedhasar teknologi sekuensing throughput dhuwur (NGS), sing nduweni proses rumit, wektu timbal sing dawa, lan biaya sing dhuwur [3], kanthi kurang generalisasi lan prevalensi kurang ing antarane pasien kanker.
Ing kasus pasien kanker kolorektal tahap III, biaya pemantauan dinamis ctDNA berbasis NGS nganti $10,000 kanggo siji kunjungan lan mbutuhake wektu tunggu nganti rong minggu. Kanthi tes metilasi multigene ing panliten iki, ColonAiQ®, pasien bisa ngawasi ctDNA dinamis kanthi sepersepuluh saka biaya lan entuk laporan sajrone rong dina.
Miturut 560.000 kasus kanker kolorektal anyar ing China saben taun, pasien klinis utamane karo kanker kolorektal tahap II-III (proporsi kira-kira 70%) duwe panjaluk sing luwih penting kanggo pemantauan dinamis, mula ukuran pasar pemantauan dinamis MRD kanker kolorektal tekan mayuta-yuta wong saben taun.
Bisa dideleng yen asil riset nduweni makna ilmiah lan praktis sing penting. Liwat studi klinis prospektif skala gedhe, wis dikonfirmasi manawa teknologi metilasi multigene ctDNA getih berbasis PCR bisa digunakake kanggo prediksi kambuh kanker kolorektal lan ngawasi kambuh kanthi sensitivitas, ketepatan wektu lan efektifitas biaya, luwih apik mbisakake obat presisi kanggo entuk manfaat luwih akeh pasien kanker. Panaliten kasebut adhedhasar ColonAiQ®, tes metilasi multi-gen kanggo kanker kolorektal sing dikembangake dening KUNY, sing nilai aplikasi klinis ing screening awal lan diagnosis wis dikonfirmasi dening studi klinis pusat.
Gastroenterology (IF33.88), jurnal internasional paling dhuwur ing bidang penyakit gastrointestinal ing 2021, nglaporake asil riset multisenter saka Rumah Sakit Zhongshan saka Universitas Fudan, Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan lan institusi medis liyane sing berwibawa magepokan karo KUNYAN Biological, sing ngonfirmasi kinerja ColonAiQ® ChangAiQ® sing apik banget ing screening awal lan diagnosis awal kanker, lan njelajah potensial kanker warna. ing ngawasi prognosis kanker kolorektal.

Kanggo luwih validasi aplikasi klinis metilasi ctDNA ing stratifikasi risiko, nuntun keputusan perawatan lan ngawasi kambuh awal ing kanker kolorektal tahap I-III, tim riset kalebu 299 pasien karo kanker kolorektal tahap I-III sing ngalami operasi radikal lan nglumpukake sampel getih ing saben titik tindak lanjut (telung sasi loro) sajrone seminggu sadurunge lan tes getih pasca operasi, tes getih pasca operasi, NAD.
Kaping pisanan, ditemokake yen tes ctDNA bisa prédhiksi risiko kambuh ing pasien kanker kolorektal ing awal, sadurunge lan awal pasca operasi. Pasien ctDNA-positif preoperatif nduweni kemungkinan sing luwih dhuwur kanggo kambuh pascaoperasi tinimbang pasien ctDNA-negatif preoperatif (22,0% > 4,7%). Pengujian ctDNA pasca operasi awal isih prédhiksi risiko kambuh: siji sasi sawise reseksi radikal, pasien positif ctDNA 17,5 kaping luwih cenderung kambuh tinimbang pasien negatif; tim uga ketemu sing digabungake ctDNA lan testing CEA rada apik kinerja ing ndeteksi ambalan (AUC = 0,849), nanging prabédan ora pinunjul dibandhingake karo ctDNA (AUC = 0,839) testing piyambak Bentenipun ora pinunjul dibandhingake ctDNA piyambak (AUC = 0,839).
Pementasan klinis sing digabungake karo faktor risiko saiki dadi basis utama kanggo stratifikasi risiko pasien kanker, lan ing paradigma saiki, akeh pasien sing isih ana maneh [4], lan ana kabutuhan mendesak kanggo alat stratifikasi sing luwih apik amarga over-treatment lan under-treatment coexist ing klinik. Adhedhasar iki, tim klasifikasi pasien kanker kolorektal tahap III dadi subkelompok sing beda-beda adhedhasar penilaian risiko kambuh klinis (resiko dhuwur (T4/N2) lan risiko rendah (T1-3N1)) lan periode perawatan adjuvant (3/6 sasi). Analisis kasebut nemokake yen pasien ing subgrup risiko dhuwur saka pasien positif ctDNA nduweni tingkat kambuh sing luwih murah yen nampa terapi adjuvant nem sasi; ing subkelompok beresiko rendah pasien positif ctDNA, ora ana bedane sing signifikan antarane siklus perawatan adjuvant lan asil pasien; nalika pasien ctDNA-negatif duwe prognosis sing luwih apik tinimbang pasien positif ctDNA lan periode bebas ulang pasca operasi (RFS) sing luwih suwe; tataran I lan kanker kolorektal tataran II beresiko rendah Kabeh pasien ctDNA-negatif ora kambuh sajrone rong taun; mulane, integrasi ctDNA karo fitur klinis wis samesthine kanggo luwih ngoptimalake stratifikasi resiko lan luwih prédhiksi kambuh.

Gambar 1. Analisis ctDNA plasma ing POM1 kanggo deteksi dini kambuh kanker kolorektal
Asil luwih saka tes ctDNA dinamis nuduhake yen risiko kambuh luwih dhuwur ing pasien kanthi tes ctDNA dinamis positif tinimbang pasien karo ctDNA negatif sajrone fase pemantauan kambuh penyakit sawise perawatan definitif (sawise operasi radikal + terapi adjuvant) (Gambar 3ACD), lan ctDNA bisa nuduhake kambuh tumor nganti 20 sasi awal saka imaging (Gambar 3) ambalan lan intervensi pas wektune.

Gambar 2. Analisis ctDNA adhedhasar kohort longitudinal kanggo ndeteksi kambuh kanker kolorektal

"Akeh akeh studi obat translasi ing kanker kolorektal mimpin disiplin, utamane tes MRD adhedhasar ctDNA nuduhake potensial gedhe kanggo ningkatake manajemen pascaoperasi pasien kanker kolorektal kanthi ngaktifake stratifikasi risiko kambuh, nuntun keputusan perawatan lan pemantauan kambuh awal.

Kauntungan saka milih metilasi DNA minangka panandha MRD novel tinimbang deteksi mutasi yaiku ora mbutuhake skrining urutan genom kabeh jaringan tumor, langsung digunakake kanggo tes getih, lan ngindhari asil positif palsu amarga deteksi mutasi somatik sing asale saka jaringan normal, penyakit jinak, lan hematopoiesis klonal.
Panaliten iki lan studi liyane sing gegandhengan karo konfirmasi yen tes MRD adhedhasar ctDNA minangka faktor risiko independen sing paling penting kanggo kambuh kanker kolorektal tahap I-III lan bisa digunakake kanggo nuntun keputusan perawatan, kalebu "eskalasi" lan "mudhun" terapi adjuvant MRD minangka faktor risiko independen sing paling penting kanggo kambuh sawise operasi kanker kolorektal tahap I-III.
Bidang MRD berkembang kanthi cepet kanthi sawetara tes inovatif, sensitif banget lan spesifik adhedhasar epigenetik (metilasi DNA lan fragmentomik) lan genomik (urutan target ultra-jero utawa urutan genom kabeh). Kita ngarepake yen ColonAiQ® terus ngatur studi klinis skala gedhe lan bisa dadi indikator anyar kanggo tes MRD sing nggabungake aksesibilitas, kinerja dhuwur lan keterjangkauan lan bisa digunakake kanthi akeh ing praktik klinis rutin.
Referensi
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Deteksi Awal Penyakit Sisa Molekul lan Stratifikasi Resiko kanggo Kanker Kolorektal Tahap I nganti III liwat Metilasi DNA Tumor Sirkulasi. JAMA Oncol. 20 April 2023.
[2] "Beban penyakit kanker kolorektal ing populasi Tionghoa: apa wis owah ing taun-taun pungkasan? , Jurnal Epidemiologi Cina, Vol. 41, No. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Ditargetake urutan generasi sabanjure saka DNA tumor sirkulasi kanggo nglacak penyakit residual minimal ing kanker usus besar sing dilokalisasi. Ann Oncol. 1 Nov 2019; 30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Nyaring terapi adjuvant kanggo kanker usus besar non-metastatik, standar lan perspektif anyar. Nambani Kanker Wahyu 2019;75:1-11.